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Huntington's Disease Youth Organization

O silenciamento de genes tem como objectivo ser uma cura para a DH?

A HDYO tem mais informação sobre DH disponível para jovens, pais e profissionais no nosso site:

www.hdyo.org

P. Tenho seguido os ensaios clínicos deste ano sobre a “redução” ou “silenciamento de genes” na DH, mas isto representa uma “cura” genuína ou, na melhor das hipóteses, representa um adiamento - se for a última opção, quantos anos irá adiar o início da DH?

Ashok, Jovem adulto, RU

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R. Caro Ashok,

Obrigado por esta pergunta muito importante. Tentarei responder de forma aprofundada. Espero que considere a minha explicação útil.

Actualmente, não há conhecimento de tratamentos que modifiquem a progressão da doença preservando de alguma forma, quer neurónios vulneráveis quer funções cerebrais (poderão não ser a mesma coisa). Isto é, tudo o que podemos fazer actualmente é, de forma imperfeita, aliviar os sintomas durante algum tempo.

A DH, ao ser um distúrbio de um único gene, deverá ser potencialmente passível de tratamentos que “modifiquem a progressão da doença”. Prefiro isto ao termo cura. Do meu ponto de vista, cura num contexto da DH implicaria a remoção permanente ou a inativação do gene expandido ao invés de suprimir o gene ou prevenir efeitos derivados do gene anormal com tratamento contínuo, que pode ser para toda a vida de uma pessoa.

Se olhar para as possíveis opções de tratamentos de modificação da doença, elas podem incluir qualquer uma das seguintes:

  1. prevenir perda neurológica e danos cerebrais num indivíduo durante toda a sua vida (isto é, ele morre de velhice sem nunca ter tido a DH). Penso que isto pode ser considerado igual a uma cura.
  2. atrasar, por muitos anos, o início dos sintomas da doença (por exemplo atrasar o início para uma idade mais avançada, em vez de ser no começo da idade adulta)
  3. não atrasar ou prevenir o início da doença, mas sim diminuir a taxa de progressão da doença ou prevenir a aparição de sintomas específicos, como a demência.

Nenhumas destas possibilidades são necessariamente incompatíveis entre si. Talvez possamos obter uma variedade de diferentes tratamentos actuando de formas diferentes e de modo complementar. Ou seja, um cocktail em vez de uma bebida simples.

Silenciar ou bloquear o gene expandido, por exemplo com a terapia anti-sense de mARN (ácido ribonucleico mensageiro), é uma opção muito atractiva, uma vez que o gene mutante é o derradeiro mau da fita da DH. Parecer ser intuitivamente óbvio que bloquear o gene mau sem eliminar o gene normal bom oferece a melhor esperança para os pacientes. Os ensaios de silenciamento de gene em animais é muito empolgante e o facto de estarem a começar ensaios preliminares em humanos é um sinal de esperança, mas talvez existam outras opções terapêuticas no futuro.

Uma das características marcantes da DH é que o tamanho do gene expandido (isto é o tamanho do gene defeituoso) não explica totalmente a variabilidade de idades no início da DH ou o porquê da DH afectar as várias pessoas de forma diferente. Isto significa que devem existir outros factores que influenciam o comportamento do gene da DH. Existem evidências substanciais que outros genes, que interagem com o gene da DH, podem influenciar pelo menos a idade de início dos sintomas. Estes ‘modificadores de genes’ estão a ser, actualmente, estudados de forma intensiva. Outra opção terapêutica poderá passar, de alguma forma, por explorar estes modificadores genéticos para ajustar ou reduzir os danos cerebrais causados pela DH.

É também possível que os factores relacionados com o estilo de vida (meio envolvente), tais como a quantidade de álcool que uma pessoa bebe, influencie a forma como o gene da DH causa danos cerebrais, mas de momento sabemos muito pouco sobre isto.

Bloquear ou eliminar a proteína tóxica que é gerada do gene anormal da DH é outra potencial modalidade de tratamento.

Resumindo, poderá existir uma variedade de formas que, em ultima instância, podem proteger o cérebro de alguém com o gene DH.

Por último, quero destacar de forma breve o porquê de precisarmos de fazer ensaios clínicos em humanos.

O metabolismo dos ratos ou de outro animal com o gene humano da DH pode ser diferente do metabolismo dos humanos. Por essa razão, precisamos de fazer ensaios em pessoas uma vez que não podemos assumir que um medicamento que funciona numa espécie poderá funcionar em nós. Isto faz com que seja impossível dizer, antecipadamente, se este agente silenciador de gene ou qualquer outro tratamento futuro será eficaz nos humanos. Por outras palavras, até que se façam ensaios em humanos é impossível ter a certeza se o tratamento irá prevenir o aparecimento da doença ou em que medida irá atrasar o início dos sintomas.

Poderemos também descobrir que apenas existirá um efeito terapêutico útil se as pessoas com o gene da DH tomarem um cocktail de tratamentos em vez de um simples tratamento.

Por estas razões, membros da comunidade da DH podem considerar que nos próximos anos:

  1. haverão muitos ensaios (bom).
  2. que alguns tratamentos promissores em animais não irão corresponder às expectativas iniciais (mau).
  3. que passarão mais alguns anos antes de serem totalmente entendidos e explorados com sucesso o potencial de silenciamento de gene e outros tratamentos (frustrante).
  4. que a combinação de laboratórios científicos de alta qualidade e ensaios clínicos bem concebidos, possam conduzir a tratamentos eficazes de modificação da doença, que permitirão às pessoas com o gene da DH levar uma vida longa, feliz e saudável (o derradeiro objectivo).

Andrew